Sherlock Holmes est mort. Quelques jours après la chute mortelle de Holmes et de son ennemi juré Moriarty aux chutes de Reichenbach, l'agent de Pinkerton Frederick Chase arrive de New York. La mort de Moriarty a créé un vide toxique, rapidement comblé par un nouveau cerveau criminel impitoyable. Avec l'aide de l'inspecteur Athelney Jones, fervent adepte des méthodes d'enquête et de déduction de Holmes, Chase doit traquer ce personnage mystérieux. Cet homme dangereux, craint mais rarement vu, est déterminé à inonder Londres de meurtres et de menaces. Le jeu est lancé…