Sherlock Holmes is gestorven. Dagen na de fatale val van Holmes en zijn aartsvijand Moriarty bij de Reichenbachwatervallen, arriveert Pinkerton-agent Frederick Chase vanuit New York. De dood van Moriarty heeft een giftig vacuüm gecreëerd dat snel wordt opgevuld door een nieuwe, genadeloze criminele meesterbrein. Samen met inspecteur Athelney Jones, een toegewijde student van Holmes' methoden van onderzoek en deductie, moet Chase deze schimmige figuur opsporen. Deze gevaarlijke man is gevreesd maar zelden gezien en vastbesloten om Londen te overspoelen met moord en dreiging. Het spel is begonnen...