Streetwise George en zijn grote, kinderlijke vriend Lennie zijn zwervers die werk zoeken op de velden en in de valleien van Californië. Ze bezitten niets anders dan de kleren die ze dragen, en een hoop dat ze op een dag een eigen plek zullen vinden om de Amerikaanse Droom waar te maken. Maar dromen hebben hun prijs. De zachtaardige reus Lennie is zich niet bewust van zijn eigen kracht en wanneer ze werk vinden op een ranch, belandt hij in problemen met de schoondochter van de baas. Problemen die zo ernstig zijn dat zelfs zijn beschermer George hem misschien niet kan redden...